PSIKOFARMAKA SKIZOFRENIA

DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL …………………………………………………..... i
HALAMAN PERNYATAAN .................................................................. ii
DAFTAR ISI …………………………………………………………….. iii
BAB I PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang ...........………………………………………….. 1
I.2 Batas Masalah ……………………………………….................. 1
I.3 Tujuan .................……………………………………………….. 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
II.1 Psikofarmaka Antipsikotik .………….......………........................ 2
A. Antagonis Reseptor Dopamin........................................................... 2
II.3 Antagonis Serotonin Dopamin....................................................... 10
BAB III PENUTUP
IV.1 Kesimpulan ................................................................................... 26
IV.2 Saran ............................................................................................. 26
DAFTAR PUSTAKA .………………………………………









BAB I
PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang
Skizofrenia merupakan gangguan psikiatri yang paling sering terjadi, hampir 1% penduduk di dunia menderita skizofrenia selama hidup mereka dan dapat mengenai orang dari semua kelas sosial.1,3 Laki-laki mempunyai onset lebih awal daripada wanita. Usia puncak onset untuk laki-laki adalah awal dan pertengahan 20-an; untuk wanita usia puncak adalah akhir usia 20-an.1,3
Prevalensi penderita skizofrenia di Indonesia adalah 0,3-1% dan biasanya timbul pada usia sekitar 18-45 tahun.4 Diperkirakan sekitar 2 juta jiwa penduduk Indonesia menderita skizofrenia, dimana sekitar 99% pasien di RS Jiwa di Indonesia adalah penderita skizofrenia.4
Skizoprenia diobati dengan antipsikotika, obat ini dibagi dalam 2 kelompok yaitu Dopamine Receptor Antagonist (DRA) atau antipsikotika generasi I dan Serotonine Dopamine Antagonist (SDA) atau antipsikotik generasi II. Sebaiknya skizoprenia diobati dengan APG II. Obat APG I berguna terutama untuk mengontrol gejala-gejala positif sedangkan untuk gejala negatif hampir tidak bermanfaat. Obat APG II bermanfaat baik untuk gejala positif maupun negatif. Standar emas terbaru adalah APG II meskipun harganya mahal, tetapi manfaatnya sangat besar.

I.2 Batasan Masalah
Referat ini membahas tentang terapi farmaka yang diberikan pada pasien skizofrenia.

I.3 Tujuan
Sebagai referensi untuk menambah sumber bacaan mengenai terapi yang digunakan pada pasien dengan skizoprenia


TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Psikofarmaka antipsikotik
Skizofrenia diobati dengan antipsikotika (AP). Obat ini dibagi dalam dua kelompok, berdasarkan mekanisme kerjanya, yaitu dopamine receptor antagonis (DRA) atau antipsikotika generasi 1 (APG-1) dan serotonin-dopamine antagonis (SDA) atau antipsikotika generasi II (APG-II).1

A. Antagonis Reseptor Dopamin
Antagonis reseptor dopamin memiliki afinitas yang tinggi, obat ini efektif dalam penanganan skizofrenia, terutama terhadap gejala positif. Obat-obatan ini memiliki dua kekurangan utama. Pertama, hanya presentase kecil pasien yang cukup terbantu untuk dapat memulihkan fungsi mental normal secara bermakna. Kedua, antagonis reseptor dopamin dikaitkan dengan efek samping yang mengganggu dan serius. Efek yang paling sering mengganggu adalah akatisia adan gejala lir-parkinsonism berupa rigiditas dan tremor. Efek potensial serius mencakup diskinesia tarda dan sindrom neuroleptik maligna. Antagonis reseptor dopamine mencakup chlorpromazine (Thorazine), thioridazine (Mellaril), fluphenazin (Prolixin), haloperidol (Haldol).1

1. Kerja Farmakologis
Sebagian besar antagonis reseptor dopamin tidak lengkap diabsorpsi setelah pemberian per oral meskipun sediaan cair diabsorpsi dengan lebih efisien dibandingkan dengan sediaan lain. Waktu paruh obat ini berkisar antara 10 hingga 20 jam dan dapat diberikan dalam satu dosis oral harian ketika orang tersebut berada dalam kondisi yang stabil dan telah menyesuaikan dengan efek simpang apapun. Banyak obat juga tersedia dalam bentuk parenteral yang dapat diberikan secara intramuskular dalam situasi gawat darurat sehingga menyebabkan pencapaian konsentrasi plasma puncak terapeutik lebih cepat dan lebih dapat diandalkan dibandingkan pemberian per oral. Konsentrasi plasma puncak biasanya dicapai 1 hingga 4 jam setelah pemberian oral dan 30 hingga 60 menit setelah pemberian parenteral. 1
Obat antipsikotik tipikal mengurangi gejala psikotik dengan menghambat pengikatan dopamin pada reseptor dopamin D2. Efek antipsikotik tampak berasal dari inhibisi neurotransmisi dopaminergik pada tonjolan dopamin mesokortikal, sedangkan efek simpang parkinson terjadi akibat blokade jaras nigrostriatal. Inhibisi jalur tuberoindunfibular bertanggung jawab terhadap efek endokrin obat. Obat ini mengurangi gejala psikotik akibat gangguan psikiatrik primer, seperti skizofrenia atau keadaan medis lain. 1

2. Efek Pada Organ dan Sistem Spesifik
Sebagian besar antagonis reseptor dopamin memiliki efek yang signifikan pada reseptor lain, termasuk reseptor adrenergik, kolinergik, dan histaminergik. Efek reseptor lain mempengaruhi organ dan sistem dengan berbagai cara di samping otak. Mungkin efek yang paling signifikan melibatkan jantung dan sistem vaskular. Banyak obat antagonis reseptor dopamin, terutama obat potensi rendah, menurunkan kontraktilitas jantung, meningkatkan waktu konduksi atrium dan ventrikel, dan meningkatkan lama periode refrakter. Aktivitas antagonis α1-adrenergik dapat mengakibatkan vasodilatasi dan hipotensi ortostatik (postural). Efek utama pada sistem gastrointestinal diperantarai oleh blokade obat pada reseptor kolinergik muskarinik, yang mengakibatkan mulut kering serta konstipasi, terutama pada clozapin (clozaril) dan obat potensi rendah. Obat antagonis reseptor dopamin sebagai suatu golongan obat dapat memiliki berbagai efek pada kulit (contoh., ruam, fotosensitif, dan perubahan warna) meskipun efek ini tidak lazim. Penurunan sementara leukopoiesis lazim terjadi akibat terapi dengan antagonis reseptor dopamin. 1
3. Indikasi Terapeutik
3.1. Gangguan Psikotik Primer
Antagonis reseptor dopamin efektif untuk penatalaksanaan skizofrenia jangka panjang maupun jangka pendek, gangguan skizofreniform, gangguan skizoafektif, gangguan waham, gangguan psikotik singkat, episode manik, dan gangguan depresi berat dengan ciri psikotik. Obat ini mengurangi gejala akut dan mencegah perburukan di masa mendatang. 1

3.2. Skizofrenia
Umumnya, antagonis reseptor dopamin dianggap lebih efektif pada terapi gejala positif skizofrenia (cth., halusinasi, waham, dan agitasi) dibandingkan terapi gejala negatif (cth., penarikan diri secara emosional dan ambivalensi) atau disosiasi kognitif. Antagonis reseptor dopamin itu sendiri juga dapat menimbulkan gejala negatif. Pada umumnya juga diyakini bahwa gejala paranoid lebih efektif diterapi dibandingkan gejala nonparanoid, dan bahwa perempuan lebih responsif dibandingkan laki-laki. Beberapa orang tidak berespon terhadap antagonis reseptor dopamin apapun tetapi dapat menunjukkan perbaikan dengan SDA, yang juga menunjukkan perbaikan gejala negatif dan kognitif demikian juga gejala positif. 1

3.3. Gangguan Psikotik Sekunder
Antagonis reseptor dopamin umumnya efektif di dalam terapi gejal psikotik akibat penyebab organik (yi., tumor). Agitasi dan psikosi akibat keadaan neurologis seperti demensia tipe alzheimer juga berespon terhadap terapi antipsikotik. 1

3.4. Agitasi Berat dan Perilaku Kekerasan
Antagonis reseptor dopamin digunakan untuk menerapi orang yang sangat teragitasi dan melakukan kekerasan, meskipun obat lain seperti benzodiazepin juga efektif untuk pengendalian perilaku seperti itu dengan segera. Gejala-gejala seperti iritabilitas berat, tidak adanya pengendalian impuls, permusuhan berat, hiperaktivitas menyeluruh, dan agitasi berespon terhadap terapi jangka pendek dengan antagonis reseptor dopamin. 1

4. Efek Simpang Non Neurologis
a. Efek pada jantung
Antagonis reseptor dopamin potensi rendah lebih bersifat kardiotoksik dibandingkan antagonis reseptor dopamin potensi tinggi. Penggunaan chlorpromazin memperpanjang interval PR dan QT, menumpulkan gelombang T, dan mendepresi segmen ST. Penggunaan thioridazine, khususnya, dengan nyata mempengaruhi gelombang T dan terkait dengana aritmia maligna, seperti torsade de pointes , mungkin menjelaskan mengapa overdosis piperidine phenotiazine merupakan obat paling letal dalam golongan ini. Jika interval QT melampau 0,44 ms, terdapat hubungan berupa meningkatnya risiko terjadinya kematian mendadak, mungkin akibat takikardia ventrikel atau fibrilasi ventrikel. 1

b. Kematian mendadak
Penggunaan pimozide, memperpanjang interval QT, suatu efek yang diperkuat selama pemberian antibiotik makrolid secara bersamaan, yang menghambat metabolisme pimozide oleh enzim hati sitokrom P450 isoenzim 3A3/4 (CYP 3A3/4). Sedikitnya dua kematian dikaitkan dengan kardiotoksisitas sebagai akibat pemberian pimozide dan clarithromycin (biaxin) secara bersamaan. 1

c. Hipotensi ortostatik (Postural)
Hipotensi ortostatik diperantarai oleh blokade adrenergik dan paling lazim terjadai pada antagonis reseptor dopamin potensi rendah, terutama chlorpromazine, thioridazine, chlorprothixene (taractan), dan clozapin. Gangguan ini paling sering terjadi selama beberapa hari pertama terapi dan toleransi terhadap efek simpang sering terjadi. Bahaya utama hipotensi ortostatik adalah pasien dapat pingsan, jatuh, dan mencederai diri mereka sendiri, meskipun kejadian tersebut tidak lazim terjadi. 1

d. Efek hematologis
Leukopenia sementara yang sering terjadi dengan hitung sel darah putih kira-kira 3.500 merupakan masalah yang lazim timbul tetapi tidak serius. Agranulositosis adalah masalah hematologis yang mengancam nyawa dan paling sering terjadi pada penggunaan chlorpromazin tetapi ditemukan pada hampir semua antagonis reseptor dopamin. Agranulositosis sering terjadi selama 3 bulan pertama terapi. 1

e. Efek antikolinergik perifer
Efek yang terjadi yaitu mulut dan hidung kering, penglihatan kabur, konstipasi, retensi urin, dan midriasis. Beberapa pasien juga mengalami mual muntah. 1

f. Efek endokrin
Blokade reseptor dopamin di jaras tuberoinfundibular mengakibatkan peningkatan sekresi prolaktin, yang dapat menimbulkan pembesaran payudara, galaktore, dan impotensi pada laki-laki serta amenorea dan hambatan orgasme pada perempuan. 1

g. Penambahan berat badan
Efek samping antagonis dopamin yang lazim yaitu penambahan berat badan. Molindone (moban) dan loxapine (loxitane) tidak disertai dengan gejala ini dan dapat diindikasikan jika penambahan berat badan menjadi masalah yang serius serta ketidakpatuhan minum obat. Diabetes tipe II dapat menjadi akibat penambahan berat badan pada beberapa pasien. 1



h. Efek dermatologis
Dermatitis alergi dan fotosensitivitas terjadi pada sejumlah kecil pasien. Paling lazim pada pasien yang mengonsumsi obat potensi rendah, terutama chlorpromazine. Berbagai erupsi kulit, urtikaria, makulopapular, peteki, dan edema juga dilaporkan. Erupsi ini terjadi pada awal terapi dan umumnya pada minggu-minggu pertama, dan pulih spontan. 1

i. Efek oftalmologis
Thioridazine dapat menyebabkan pigmentasi retina yang ireversibel jika diberikan dengan dosis lebih dari 800 mg perhari. Gejala awal efek ini kadang-kadang adalah bingung di malam hari karena kesulitan dengan penglihatan malam. Gangguan ini dapat berkembang bahkan setelah thioridazine dihentikan dan akhirnya dapat menyebabkan kebutaan. 1

j. Ikterik
Efek simpang ini biasanya terjadi pada bulan pertama terapi dan ditandai dengan gejala nyeri abdomen bagian atas, mual dan muntah, sindrom mirip flu, demam, ruam, eosinofilia, bilirubin di dalam urin, meningkatnya serum bilirubin, alkalin fosfatase, dan transaminase hati. Jika terjadi ikterik umumnya klinisi menghentikan pengobatan. 1

5. Efek Simpang Neurologis
a. Parkinsonisme
Parkinsonisme yang dicetuskan neuroleptik terutama ditandai oleh trias yaitu tremor saat istirahat, rigiditas, dan bradikinesia. Patofisiologi parkinsonisme yang dicetuskan neuroleptik meliputi blokade reseptor dopamin tipe 2 (D2) di kaudatus pada akhir neuron dopamin nigrostriatal, neuron yang sama yang mengalami degenerasi pada penyakit parkinson idiopatik. Pasien lanjut usia dan perempuan memiliki risiko tertinggi mengalami parkinsonisme yang dicetuskan neuroleptik. Ketika timbul gejala parkinsonisme, terdapat tiga langkah terapi yaitu mengurangi dosis neuroleptik, memberikan obat antiekstrapiramidal, dan mungkin mengubah neuroleptik tersebut. 1

b. Sindrom neuroleptik maligna
Sindrom ini merupakan komplikasi yang mengancam nyawa dan dapat terjadi kapanpun selama terapi. Gejalanya mencakup rigiditas otot dan distonia, akinesia,mutisme, obtundasi dan agitasi. Gejala otonom meliputi demam tinggi, berkeringat, dan meningkatnya tekanan darah serta denyut jantung. Disamping terapi medis suportif, obat yang paling lazim digunakan untuk keadaan ini yaitu dantrolene (dantrium) dan bromocriptine (parlodel). Obat ini bekerja sebagai agonis reseptor dopamin langsung dan dapat berfungsi melawan blokade reseptor dopamin yang dicetuskan antipsikotik.1

6. Gangguan Hasil Laboratorium
Obat antagonis reseptor dopamin dilaporkan mengganggu beberapa uji laboratorium. Chlorpromazine dan perphenazine dlaporkan memberikan hasil positif palsu dan negatif palsu pada tes kehamilan, tes bilirubin, dan urobilinogen, serta uji toleransi glukosa. 1

7. Dosis dan Metabolisme
Pilihan obat
Meskipun potensi antagonis reseptor dopamin bervariasi luas, semua antagonis reseptor dopamin tipikal yang tersedia sama efektifnya di dalam terapi skizofrenia. Data menyokong bahwa SDA mungkin lebih efektif daripada obat antipsikotik lain untuk terapi gejala negatif skizofrenia. SDA menjadi obat pilihan pertama terapi skizofrenia jika efektivitasnya dalam gejala negatif mengungguli dan profil keamanannya juga mengungguli terus dikonfirmasi dalam berbagai uji klinis. 1



Terapi jangka pendek
Ekuivalen haloperidol 5 atau 10 mg adalah dosis yang beralasan untuk pasien dewasa dalam keadaan akut. Pasien geriatrik bisa mendapatkan keuntungan dari haloperidol sebesar 1 mg. Pemberian lebih dari 50 mg chlorpromazine dalam satu suntikan dapat mengakibatkan hipotensi yang serius. Pemberian antagonis dopamin intramuskular menghasilkan kadar plasma puncak dalam 30 menit, sedangkan oral dalam 90 menit. Untuk pemberian intramuskular dosisnya setengah dari per oral. Pada terapi jangka pendek pasien harus diamati selama 1 jam setelah dosis pertama diberikan. 1

Efek terapi
Gejala pertama yang membaik yaitu agitasi dan eksitasi. Sekitar 75% pasien dengan riwayat penyakit singkat memiliki perbaikan psikosis yang signifikan. Pasien dengan riwayat penyakit yang lama dapat memerlukan terapi 6 minggu penuh untuk mengevaluasi derajat perbaikan gejala psikotiknya. Data menunjukkan bahwa gejala psikotik, positif maupun negatif, terus membaik 3 hingga 12 bulan setelah dimulainya terapi.
Ekuivalen 10 sampai 20 mg haloperidol atau 400 mg chlorpromazine perhari merupakan terapi yang adekuat untuk sebagan besar pasien dengan skizofrenia. Efek sedatif antagonis reseptor dopamin berlangsung hanya beberapa jam, berlawanan dengan efek antipsikotik yang berlangsung 1 sampai 3 hari. 1

Terapi rumatan
Tiga hingga 6 bulan pertama setelah episode psikotik biasanya dianggap sebagai periode stabilisasi untuk pasien. setelah waktu tersebut, dosis antagonis reseptor dopamin dapat diturunkan kira-kira 20 persen setiap 6 bulan sampai dosis efektif minimum ditemukan. Seorang pasien biasanya dipertahankan 1 hingga 2 tahun setelah episode psikotik pertama. Terapi antipsikotik sering dilanjutkan selama 5 tahun setelah episode psikotik kedua, dan ketiga, meskipun upaya untuk mengurangi dosis harian dapat dilakukan setiap 6 hingga 12 bulan. 1

Obat depo kerja lama
Karena beberapa pasien dengan skizofrenia tidak mematuhi jadwal minum obat antagonis reseptor dopamin, sediaan depo kerja lama dapat diperlukan. Seorang klinisi biasanya memberikan sediaan IM sekali tiap 1 hingga 4 minggu sehingga dapat mengetahui segera kapan pasien melewati 1 dosis obat. Dua sediaan depo (decanoate dan enanthate), fluphenazine (prolixin, permitil) dan sediaan decnoate haloperidol. 1

Orang yang resisten terhadap terapi
Berbagai studi menunjukkan bahwa 10 hingga 35 % orang dengan skizofrenia gagal membaik secara signifikan dari obat antipsikotik. Orang sering disebut resisten terapi jika mereka gagal sedikitnya dua percobaan antipsikotik yang adekuat dari dua golongan farmakologis. Percobaan yang adekuat biasanya didefinisikan sebagai sedikitnya 6 minggu dosis harian, ekuivalen dengan 20 mg haloperidol atau 1.000 mg chlorpromazin. Hal ini berguna untuk menentukan konsentrasi plasma orang tersebut karena satu kemungkinan adalah orang tersebut merupakan pemetabolisme lambat yang terlalu banyak diobati dengan obat tertentu. Meskipun demikian, yang lebih mungkin, mereka tidak berespon terhadap obat antipsikotik tipikal. Sejumlah studi menunjukkan bahwa hingga dua pertiga orang yang tidak berespon terhadap obat antipsikotik tipikal dapat berespon terhadap SDA. 1

B. Antagonis Serotonin-Dopamin (SDA)
Antagonis serotonin dopamin (SDA) juga disebut sebagai generasi kedua, obat antipsikotik atipikal atau baru dan mencakup risperidone (Risperdal), Olanzapine (Zyprexa), Quetiapine (Seroquel), Clozapin (Clozaril), dan ziprasidone (Zeldox). Antipsikotik atipikal yang baru, Apiprazol (Abilify), dengan mekanisme kerja yang berbeda, yaitu agonis dopamin parsial, memiliki efektifitas dan profil keamanan yang sangat meyerupai SDA. Obat ini memperbaiki dua jenis handaya yang menjadi ciri khas skizofrenia: 1. Gejala positif seperti halusinasi, waham, pikiran terganggu dan agitasi serta 2. Gejala negatif seperti menarik diri, afek datar, anhedonia, miskin pembicaraan, katatonia dan hendaya kognitif. SDA mempunyai risiko gejala ekstrapiramidal yang lebih kecil dibandingkan antagonis reseptor dopamin, yang menghilangkan kebutuhan penggunaan antikolinergik dan efek simpangnya yang mengganggu. 1
SDA juga efektif untuk terapi gangguan mood dengan ciri psikotik atau manik dan untuk gangguan perilaku yang terkait dengan demensia. Olanzapin diindikasikan untuk terapi jangka pendek episode manik akut pada gangguan bipolar I. Semua agen ini dianggap lini pertama kecuali clozapin, yang menimbulkan efek simpang hematologis yang memerlukan pemeriksaan darah mingguan. 1
1. Kerja Farmakologis
a. Risperidone
Antara 70 dan 85 persen risperidone diabsorpsi dari saluran gastrointestinal, dan menjalani metabolisme hepatik lintas pertama yang ekstensif menjadi 9-hydroxyriseridone rata-rata 20 jam, sehingga efektif dengan dosis sekali sehari. Risperidone adalah antagonis reseptor serotonin dan dopamin. Meskipun antagonis reseptor dopamin ini sama potennya dengan haloperidol (Haldol), risperidone jauh lebih kecil kemungkinannya untuk mengakibatkan gejala ekstrapiramidal dibandingkan haloperidol. 1
b. Olanzapine
Kira-kira 85 persen olanzapine diabsorpsi dari saluran gastrointestinal, dan kira-kira 40 persen dari dosis di nonaktifkan oleh metabolisme hepatik lintas pertama. Konsentrasi puncak dicapai dalam 6 jam, dan waktu paruh rata-rata 30 jam. Oleh karena itu, obat ini efektif dengan dosis sekali sehari.1
c. Quetiapine
Quetiapine cepat diabsorpsi dari saluran gastrointestinal. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 1 hingga 2 jam. Waktu paruh stabil kira-kira 6 jam, dan dosis optimal adalah 2 atau 3 kali perhari. Quetiapine adalah antagonis serotoni dan dopamin. 1
d. Clozapine
Clozapine cepat diabsrpsi dari saluran gastrointestinal, dan kadar plasma puncak dicapai dalam 1 hingga 4 jam. Waktu paruh stabil selama 10 hingga 16 jam biasanya dicapai dalam 3 sampai 4 hari jika digunakan dosis 2 kali sehari. Kedua metabolit utama memiliki aktifitas farmakologis minimal. Clozapine adalah antagonis serotin dan dopamin. 1
e. Ziprasidone
Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 2 hingga 6 jam. Waktu paruh stabil selama 5 hingga 10 jam dicapai pada hari ketiga, dan diperlukan dosis 2 kali sehari. Ziprasidone adalah antagonis serotin dan dopamin. Ziprasidone juga memiliki aktifitas agonis pada reseptor serotin 5-HTia dan merupakan inhibitor ambilan kembali norepinefrin. Hal ini mengesankan bahwa obat ini memiliki obat anti depresan. 1
f. Aripiprazole
Aripriprazole bukanlah SDA; tetapi merupakan agonis parsial reseptor dopamin D2 konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 3 hingga 5 jam. 1
2. Indikasi Terapeutik
a. Gangguan psikotik
SDA efektif untuk menerapi psikosis akut dan kronis seperti skizofrenia dan gangguan skizoafektif pada orang dewasa dan remaja. SDA juga efektif untuk menerapi depresi psikotik serta untuk psikosis akibat trauma kepala, demensia, atau obat terapi. SDA sama baiknya, atau lebih baik dibandingkan dengan, antipsikotik tipikal ( antagonis reseptor dopamin) untuk terapi gejala positif pada skizofrenia dan jelas mengungguli antgonis reseptor dopamin untuk gejala terapi negatif. Dibandingkan orang yang diterapi dengan antagonis reseptor dopamin, mereka yang diterapi dengan SDA lebih jarang kambuh dan memerlukan lebih sedikit perawatan di rumah sakit, lebihh jarang datang ke ruang gawat darurat, lebih sedikit kontak telepon dengan profesional kesehatan jiwa, dan lebihh sedikit terapi di dalam program harian. 1
Karena clozapine memiliki efek simpang yang berpotensi mengancam nyawa, obat ini sekarang hanya digunakan untuk pasien dengan skizofrenia yang resisten terhadap semua antipsikotik lain, dan tetap memiliki sifat terapeutik untuk pasien yang resisten terhadap terapi. Indikasi lain clozapine mencakup terapi orang dengan diskinesia tardive berat dan mereka dengan ambangn gejala ekstrapiramidal yang rendah. Orang yang menoleransi clozapine berespon baik pada terapi jangka panjang. 1
Studi yang dilakukan untuk persetujuan aripriprazol telah dilakukan pada pasien dengan skizofrenia dan gangguan skizoafektif. Studi yang menggunakan aripriprazol pada gangguan lain sedang dilakukan. 1
b. Gangguan Mood
SDA berguna untuk pengendalian awal agitasi selama episode manik, tetapi kurang efektif untuk pengendalian jangka panjang gangguan bipolar dibandingkan pensatbil mood tradisional. Olanzapine disetujui oleh food and drug administration untuk terapi maniak akut pada dosis sebesar 10 atau 15 mg perhari. Olanzapin dan risperidone dapat digunakan untuk memperkuat antidepresan dalam penatalaksanaan jangka pendek depresi berat dengan ciri psikotik. SDA efektif didalam terapi gangguan skizoafektif, meskipun risperidone dilaporakn mencetuskan mania pada orang dengan gangguan skizoafektif. Penambahan olanzapine dan clozapine dapat memperbaiki hingga 2/3 orang dengan gangguan bipolar refrakter, serta risperidone telah digunakan untuk mengurangi ayunan mood pada orang dengan gangguan bipolar siklus cepat. 1
c. Indikasi Lain
SDA efektif untuk terapi acquired immune deficiency syndrom (AIDS), demensia, gangguan spektrum autistik, psikosis yang terkait demensia, gangguan tourette, penyakit huntington, dan sindrom Lesch-Nyhan. Risperidone dan olanzapine telah digunakan untuk mengendalikan agresi dan menciderai diri sendiri pada anak. Obat ini telah digunakan bersama dengan simpatomimetik, seperti metilpenidat (Ritalin) atau dextroamphetamin (Dexedrin, Dextrostat), Pada anak dengan gangguan defisit-atensi/hiperaktifitas (ADHD) yang komorbid untuk gangguan menentang oposisional atau gangguan tingkah laku. SDA terutama olanzapine, quetiapine, dan clozapine, berguna pada orang yang mengalami diskinesia tardive berat. Terapi SDA menekan gerakan abnormal pada diskinesia tardive tetapi tidak tampak memperburuk gangguan gerakan. 1
Terapi dengan SDA, terutama clozapine, mengurangi risiko bunuh diri pada pasien dengan skizofrenia. Pasien dengan gangguan obsesif-kompulsif yang resisten terapi berespon terhadap penambahan SDA pada SSRI; Meskipun demikian, sejumlah kecil orang yang diterapi dengan SDA telah mencatat adanya gejala OCD yang segera memerlukan terapi.beberapa pasien dengan gangguan kepribadian ambang dapat membaik dengan SDA.1
3. Efek Simpang
a. Risperidone
Penambahan berat badan, anxietas, mual dan muntah rinitis, disfungsi ereksi, dan disfungsi orgasmik dikaitkan dengan penggunaan risperidone. Alasan terkait obat yang paling lazim untuk penghentiaan penggunaan risperidone adalah gejala ekstrapiramidal, pusing, hiperkinesia, somnolen, dan mual. 1
b. Olanzapine
Somnolen, mulut kering, pusing, konstipasi, dispepsia, meningkatnya nafsu makan dan tremor terkait dengan penggunaan olanzapine. Olanzapine lebih cenderung meningkatkan berat badan dibandingkan risperidone. 1
c. Quetiapine
Efek simpang quentiapine yang paling lazim adalah somnolen, hipotensi postural, dan pusing, yang biasanya bersifat sementara dan paling baik di tatalaksana dengan titrasi dosis meningkat secara bertahap. Quentiapine tampak tidak menyebabkan gejala ekstrapiramidal. Quentiapine menyebabkan sedikit peningkatan berat badan sementara pada 23 persen orang, terjadi sedikit peningkatan denyut jantung, konstipasi, dan peningkatan transaminase hati hati sementara. 1
d. Clozapine
Efek simpang terkait obat yang paling lazim adalah sedasi, pusing, synkope, takikardia, hipotensi perubahan elektrokardiogram (EKG), mual dan muntah, leukopenia, granulositopenia, agranulosistosis, dan demam terjadi pada kira-kira 1 persenn pasien. Efek simpang lain yang lazim mencakup kelelahan, sialorea, penambahan berat badan, berbagai gejala gastrintestinal (paling sering konstipasi), efek antikolinergik, dan kelemahan otot subjekif. Perubahan metabolisme insulin telah dilaporkan. Risiko terjadinya bangkitan kira-kira pada 4 persen pasien yang mengkonsumsi dosis diatas 600 mg perhari. Miokarditis dan kardiomiopati juga merupakan efek simpang yang dilaporkan. 1


e. Ziprasidone
Efek simpang paling lazim pada pasien yang mengkonsumsi ziprasidone adalah somnolen, sakit kepala, pusing, mual, dan seperti akan pingsan. Ziprasidone hampir tidak memiliki efek signifikan diluar sistem saraf pusat (SSP) dan hampir tidak menyebabkan penambahan berat badan; meskipun demikian, perpanjangan QT berpotensi fatal pada pasien dengan riwayat aritmia jantung. 1
f. Aripiprazole
Aripriprazole tampak terkait dnegan risiko gejala ekstrapiramidal yang rendah, sedasi ringan, penambahan berat badan ringan, tidak ada perpanjangan QT dan peningkatan prolaktin. Diperlukan informasi tambahan mengenai efek simpang. Efek samping terkait yang paling lazim mencakup sakit kepala, anxietas, dan insomnia. 1
g. Sindrom Neuroleptik Maligna
Meskipun jarang terjadi pada penggunaan SDA, semua obat antispikotik dapat menyebabkan sindrom neuroleptik maligna. Sindrom ini terdiri atas rigiditas otot, demam, distonia, akinesia, mutisme, pergantian antara obtundasi dan agitasi, diaforesis, tremor, inkontinensia, tekanan darah labil, leukositosis dan meningkatnya kreatinin fosfokinase (CPK). Sindrom neuroleptik maligna dilaporkan pada penggunaan clozapine, risperidone, dan olanzapin, serta harus dipertimbangkan di dalam diagnosis demam pada orang yang diterapi dengan clozapine. 1
h. Hipotensi ortostatik, sinkop, dan takikardia
Semua SDA, paling sering quetiapine, menyebabkan hipotensi ortostatik, terutama jika dosisnya ditingkatkan dengan cepat. SDA harus digunakan dengan hati-hati pada orang dengan hipotensi , diabetes melitus, atau infark miokardium serta mereka yang mengonsumsi obat antihipertensif. Clozapine menyebabkan hipertensi paradoksal pada 4 persen orang. 1
i. Perubahan pada jantung
Perubahan EKG potensial mencakup perubahan gelombang ST-T nonspesifik, pendataran gelombang T, atau inversi gelombang T, meskipun perubahan ini biasanya secara klinis tidak signifikan. Olanzapin, quetiapin, ziprasidone, dan clozapine menyebabkan perubahan yang signifikan pada interval PR atau QT; meskipun demikian, ziprazidone, bisa memiliki perpanjangan QT yang secara klinis bermakna pada pasien yang rentan. Karena berbagai perubahan pada jantung yang terkait dengan penggunaan SDA, obat harus digunakan secara hati-hati pada orang dengan penyakit jantung yang telah ada sebelumnya atau dalam kombinasi dengan obat yang memperpanjang interval QT secara signifikan, seperti quinidine (cardioquin). 1
j. Agranulositosis
Agranulositosis merupakan keadaan yang berpotensi fatal dan didefinisikan sebagai penurunan hitung neutrofil absolut yang paling sering terjadi pada orang yang diterapi dengan clozapine. Agranulositosis dapat muncul mendadak atau bertahap dan paling sering timbul pada 6 bulan pertama terapi. 1
k. Bangkitan
Orang dengan gangguan bangkitan sebelumnya telah ada atau riwayat trauma kepala yang signifikan memiliki risiko terbesar untuk mengalami bangkitan saat mengonsumsi clozapine. Jika timbul bangkitan, penggunaan clozapine sementara harus dihentikan. Terapi antikonvulsan dapat dimulai, dan penggunaan clozapine dapat dilanjutkan kembali dengan kira-kira 50 % dari dosis sebelumnya, kemudian secara bertahap ditingkatkan lagi. 1
l. Hiperprolaktinemia
Aktivitas antagonis reseptor D2 obat antipsikotik menyebabkan peningkatan kadar prolaktin selama terapi. Di antara semua SDA, risperidone paling berpotensi menyebabkan hiperprolaktinemia, diikuti oleh olanzapine dan ziprasidone. Clozapine dan quetiapine tidak meningkatkan sekresi prolaktin. Hiperprolaktinemia dapat menyebabkan galaktorea, amenorea, ginekomastia, dan impotensi. Aripiprazole tidak meningkatkan pelepasan prolaktin. 1
m. Hendaya Kognitif dan Motorik
Semua SDA yang saat ini tersedia menimbulkan sedasi. Dengan demikian orang yang mengonsumsi SDA harus hati-hati saat mengemudi atau mengoperasikan mesin yang berbahaya. Efek simpang ini dapat diminimalkan dengan memberikan sebagian besar dosis sebelum tidur. 1
n. Pengaturan Suhu Tubuh
Karena SDA mengubah kemampuan tubuh untuk mengatur suhu, orang yang mengonsumsinya harus menghindari latihan berat, pajanan terhadap panas yang berlebihan, pemberian obat antikolinergk secara bersamaan, dan dehidrasi. 1
o. Gejala Ekstrapiramidal
Semua SDA jauh lebih kecil kemungkinannya dibandingkan antagonis reseptor dopamin untuk menimbulkan gejala ekstrapiramidal. 1
p. Penambahan Berat Badan
Risperidone, olanzapine, quetiapine, dan clozapine menyebabkan penambahan berat badan, yang dapat dikendalikan dengan kepatuhan ketat terhadap diet yang terencana. Clozapine dan olanzapine terutama dapat menyebabkan peningkatan sebesar 15-25 kg pada penggunaan jangka pendek. Penambahan berat badan yang signifikan dapat mencetuskan atau memperberat diabetes melitus, sehingga olanzapine serta clozapine harus digunakan dengan hati-hati pada orang dengan atau memiliki risiko diabetes. Ziprasidone dan aripiprazole tidak tampak menimbulkan penambahan berat badan yang signifikan. 1
q. Sialorea
Clozapine dapat menyebabkan sialorea, yang dapat menempatkan pasien pada risiko aspirasi saliva dan tersedak, terutama saat tidur. Clozapine dianggap menyebabkan sialorea dengan menghambat penelanan, bukan dengan meningkatkan salivasi. Pilihan terapi mencakup pelekat clonidine 0,1 atau 0,2 mg tiap minggu atau amitryptiline (elavil, endep) atau clomipramine (anafranil) 75 hingga 100 mg sebelum tidur. Obat antikolinergik seperti atropin tidak boleh digunakan karena dapat memperburuk aktivitas antikolinergik clozapine. Sialorea yang dicetuskan clozapine dapat pulih spontan pada sejumlah kecil orang setelah beberapa bulan. 1
r. Gejala Obsesif kompulsif
Gejala obsesif kompulsif yang dicetuskan terapi dilaporkan pada pasien dengan respon antipsikotik yang baik terhadap clozapine, risperidone, dan olanzapine. Percobaan terkontrol belum menegakkan adanya hubungan kausal yang jelas. Sebaliknya, jika digunakan oleh orang dengan diagnosis OCD sebelumnya, SDA sukses dalam menguatkan efek antiobsesional dari inhibitor ambilan kembali serotonin. 1
s. Priapismus
Antagonis α-reseptor SDA dapat mencetuskan priapismus. Terdapat beberapa laporan kasus terpisah mengenai priapismus selama terapi dengan risperidone, olanzapine, quetiapine, dan clozapine. 1
t. Gejala Genitourinarius
Enuresis, frekuensi atau urgensi, dan hesitansi atau retensi urin terlihat pada penggunaan clozapine. Masalah ini dapat berespon terhadap desmopressin (DDAVP), oxybutynin (ditropan), atau interupsi saat tidur yang terjadwal. 1
u. Disfagia
Obat antipsikotik yang digunakan jarang menyebabkan dismotilitas esofagus dan aspirasi, yang dapat menyebabkan pneumonia aspirasi. 1
v. Peningkatan Transaminase dan Disfungsi Hepatik
Kira-kira 6% orang yang mengonsumsi quetiapine dan 2% dari mereka yang mengonsumsi olanzapine memiliki konsentrasi transaminase serum lebih dari tiga kali batas atas normal pada tiga minggu pertama terapi. 1
w. Peningkatan Kolesterol dan Trigliserida
Penggunaan quetiapine dan olanzapine dapat meningkatkan konsentrasi kolesterol dan trigliserida di dalam serum sebesar 17 persen. 1
x. Hipotiroidisme
Sejumlah kecil orang yang mengonsumsi dosis quetiapine yang lebih tinggi menurunkan konsentrasi serum tiroksin serum total dan bebas. Hal ini tidak mempunyai makna klinis. 1
y. Penggunaan pada Kehamilan dan Laktasi
Penggunaan SDA oleh perempuan hamil belum dipelajari, tetapi pertimbangan harus diberikan pada potensi risperidone untuk meningkatkan konsentrasi prolaktin, kadang-kadang tiga hingga empat kali batas atas kisaran normal. Karena dapat diekskresikan di dalam ASI, obat ini tidak boleh digunakan oleh ibu menyusui. 1

4. Interaksi Obat
Depresan SSP, alkohol, atau obat trisiklik yang diberikan bersamaan dengan SDA dapat meningkatkan risiko bangkitan, sedasi, dan efek pada jantung. Obat antihipertensif dapat menguatkan hipotensi ortostatik akibat SDA. Pemberian bersamaan benzodiazepine dan SDA dapat menyebabkan meningkatnya insiden ortostatik, sinkop, dan depresi pernapasan. 1
Risperidone, olanzapin, quetiapine, dan ziprasidone dapat mengantagonis efek levodopa (larodopa) dan agonis dopamin. Penggunaan SDA jangka panjang dengan obat yang menginduksi isoenzim sitokrom P450, seperti carbamazepine, barbiturat, omeprazole (prilosec), rifampin (rifadin, rifamate), atau glukokortikoid, dapat meningkatkan bersihan SD sebesar 50 persen atau lebih. 1
5. Dosis dan Pedoman Klinis
Risperidone, olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone sesuai untuk penatalaksanaan episode psikotik awal, sedangkan clozapine dicadangkan untuk orang yang refrakter terhadap semua obat antipsikotik lain. SDA lain atau aripiprazole harus dicoba. Olanzapine dan clozapine memiliki efek menenangkan awal akibat aktivitas antikolinergiknya. SDA adalah sedatif yang kurang efektif untuk terapi psikosis akut daripada antagonis reseptor dopamine atau benzodiazepin. Lorazepam 1 hingga 2 mg per oral atau intramuskular (IM) dapat digunakan seperlunya untuk agitasi akut. SDA biasanya memerlukan waktu 4 hingga 6 minggu untuk mencapai efektivitas penuhnya. Ketika efektif, dosis dapat diturunkan sesuai dengan yang ditoleransi. Perbaikan klinis dapat memerlukan waktu terapi selama 6 bulan dengan SDA pada sejumlah orang yang terutama refrakter terhadap terapi. 1
Risperidone
Tersedia dalam tablet 1, 2, 3, dan 4 mg, serta larutan oral 1 mg/ml. Dosis awal biasanya 1-2 mg pada malam hari. Kemudian dosis ditingkatkan secara bertahap (1 mg per dosis setiap 2 hingga 3 hari). Sampai 4-6 mg perhari. Risperidone awalnya diberikan dua kali sehari, tetapi beberapa studi menunjukkan efektivitas yang sama dengan dosis sekali sehari. Dosis di atas 6 mg sehari menyebabkan efek simpang yang lebih tinggi. Dosis di bawah 6 mg perhari umumnya menyebabkan gejala ekstrapiramidal, tetapi reaksi distonik terlihat pada dosis 4-16 mg per hari. 1
Olanzapine
Tersedia dalam tablet 2.5, 5, 7.5, 10, dan 15 mg. Dosis awal untuk terapi psikosis biasanya 5 atau 10 mg dan untuk terapi mania akut biasanya 10 atau 15 mg, diberikan sekali sehari. Dosis harian awal sebesar 5 mg dianjurkan untuk lansia dan orang dengan penyakit medis serta mereka yang mengalami gangguan hati atau hipotensi; setelah 1 minggu dosis dapat ditingkatkan hingga 10 mg per hari. Karena waktu paruhnya panjang, 1 minggu harus dilalui untuk mendapatkan setiap kadar darah stabil yang baru. Dosis penggunaan klinis berkisar 5-20 mg per hari, tetapi respon yang menguntungkan biasanya terjadi pada dosis 10 mg per hari. Dosis yang lebih tinggi disertai dengan meningkatnya efek simpang ekstrapiramidal dan lainnya. 1
Quetiapine
Tersedia dalam tablet 25, 100, dan 200 mg. Dosis harus dimulai dengan 25 mg dua kali sehari, dan dosis dapat ditingkatkan sebesar 25-50 mg per dosis setiap 2 atau 3 hari sampai target 300-400 mg per hari, dibagi dalam dua sampai tiga dosis harian. Sejumlah studi menunjukkan efektivitas dalam kisaran 300-800 mg per hari, dengan sebagian besar orang menerima keuntungan maksimum pada dosis 300-500 mg per hari. 1
Clozapine
Tersedia dalam tablet 25 dan 100 mg. Dosis awal biasanya 25 mg sekali atau dua kali sehari, meskipun dosis awal konservatif adalah 12,5 mg dua kali sehari. Kemudian dapat ditingkatkan secara bertahap (25 mg per hari setiap 2 atau 3 hari) hingga 300 mg per hari dalam dosis terbagi, biasanya dua atau tiga kali sehari. Dosis hingga 900 mg per hari dapat digunakan. 1
Hitung sel darah putih mingguan diindikasikan untuk mengawasi timbulnya agranulositosis pada pasien. meskipun pengawasan ini mahal, indikasi awal terjadinya agranulositosis dapat mencegah kejadian fatal. Jika hitung darah putih di bawah 2.000 sel per mm3 atau hitung granulosit di bawah 1.000 per mm3, penggunaan clozapine harus dihentikan, konsultasi hematologis harus didapatkan, dan harus dipertimbangkan untuk mendapatkan sampel sumsum tulang. Orang dengan agranulositosis tidak boleh terpajan kembali dengan obat ini. Orang bisa mendapatkan hitung sel darah putih melalui setiap laboratorium. Bukti pengawasan harus diberikan pada farmasis untuk mendapatkan obat. 1
Ziprasidone
Dosis ziprasidone harus dimulai dengan dosis 40 mg per hari, dibagi menjadi dua dosis harian. Beberapa studi telah menunjukkan efektivitas ziprasidone pada kisaran dosis 80-160 mg per hari, dibagi menjad dua dosis. Ziprasidone diharapkan sebagai SDA pertama yang tersedia dalam sediaan oral serta injeksi kerja lama (depo). 1
Aripiprazole
Tersedia dalam tablet 10, 15, 20, dan 30 mg. Aripiprazole terlihat efektif dalam kisaran dosis 10-30 mg per hari; dosis yang lebih tinggi dari 10 atau 15 mg per hari, dosis terendah di dalam percobaan ini, tidak lebih efektif dibandingkan dosis 10 atau 15 mg per hari. 1
Mengganti dari Obat Antipsikotik Tipikal ke Atipikal
Meskipun transisi dari antagonis reseptor dopamin ke SDA dapat dilakukan secara mendadak, mungkin lebih bijaksana jika penurunan dosis antagonis reseptor dopamin dilakukan secara bertahap sambil mentitrasi naik SDA. Clozapine dan olanzapine memiliki efek antikolinergik, dan transisi dari satu ke lainnya biasanya dapat dilakukan dengan sedkit risiko terjadinya rebound kolinergik. Transisi dari risperidone ke olanzapine paling baik dicapai dengan penurunan bertahap penggunaan risperidone selama 3 minggu sambil memulai penggunaan olanzapine secara langsung dosis 10 mg per hari. Risperidone, quetiapine, dan ziprasidone tidak mempunyai efek antikolinergik, dan transisi secara mendadak dari antagonis reseptor dopamin, olanzapine, atau clozapine menjadi salah satu agen ini dapat menimbulkan rebound kolinergik, yang terdiri atas salivasi yang berlebihan, mual, muntah, dan diare. Risiko rebound kolinergik dapat dikurangi dengan menambahkan risperidone, quetiapine, atau ziprasidone bersama dengan obat antikolinergik pada tahap awal, yang kemudian diturunkan dosisnya perlahan. Setiap memulai dan mengakhiri penggunaan SDA harus dilakukan secara bertahap.1
Pemberian obat baru sebaiknya disertai pemberian obat lama secara tumpang tindih. Beberapa orang memiliki respon klinis yang lebih kuat saat mengonsumsi kedua agen selama transisi, kemudian berkurang pada monoterapi dengan obat yang lebih baru. Hanya sedikit yang diketahui mengenai efektivitas dan keamanan strategi kombinasi penggunaan satu SDA dengan SDA lain atau dengan antagonis reseptor dopamin. 1
Orang yang mendapatkan injeksi regular sediaan depo antagonis reseptor dopamin yang diganti ke SDA diberikan dosis pertama SDA pada hari akan diberikan injeksi berikutnya. Saat ini SDA hanya tersedia dalam sediaan oral. 1
Orang yang mengalami agranulositosis saat mengonsumsi clozapine dapat dengan aman mengganti ke penggunaan olanzapine, meskipun awal penggunaan olanzapine di pertengahan agranulositosis yang dicetuskan clozapine dapat memperlama waktu pemulihan dari biasanya 3-4 hari menjadi 11-12 hari. Sebaiknya terapis menunggu pulihnya agranulositosis sebelum memulai penggunaan olanzapine. Timbulnya atau kambuhnya agranulositosis belum dilaporkan pada penggunaan olanzapine, bahkan pada orang yang mengalaminya saat mengonsumsi clozapine.1
Interaksi obat2
1. Antipsikosis + Antipsikosis lain = Potensiasi efek samping obat dan tidak ada bukti lebih efektif ( tidak ada efek sinergis antara 2 obat antipsikotik). Misalnya, CPZ + Reserpine = potensiasi efek hipotensif.
2. Antipsikosis + Antidepresan trisiklik = efek smaping antikolinergik meningkat (hati-hati pada pasien dengan hipertrofi prostat, glaukoma, ileus, penyakit jantung)
3. Antipsikosis + Antiansietas = efek sedasi meningkat, bermanfaat untuk kasus dengan gejala dan gaduh gelisah yang sangat hebat (acute andjunctive therapy)
4. Antipsikosis + ECT = dianjurkan tidak memberikan antipsikotik pada pagi hari sebelum dilakukan ECT oleh karena angka mortilitas yang tinggi.
5. Antipsikosis + Antikonvulsan = ambang konvulsi menurun, kemungkinan serangan kejang meningkat, oleh karen itu dosis antikonvulsan harus lebih besar. Yang paling minimal menurunkan ambang kejang adalah obat antipsikosis haloperidol.
6. Antipsikosis + Antasida = efektifitas antipsikosis menurun disebabkan gangguan absorbsi.



KESIMPULAN DAN SARAN

IV.1. Kesimpulan
1. Penatalaksanan skizofrenia tidak hanya terfokus pada terapi obat-obatan tetapi juga terfokus pada terapi psikososial.
2. Skizofrenia diobati dengan antipsikotika generasi 1 (APG-1) dan antipsikotika generasi II (APG-II). Obat APG-I disebut juga antipsikotika konvensional atau tipikal sedangkan APG-II disebut juga antipsikotika baru atau atipikal.
3. Antipsikotik atipikal yang baru yaitu Apiprazol (Abilify), memiliki efektifitas dan profil keamanan yang sangat meyerupai SDA. Obat ini memperbaiki dua jenis handaya yang menjadi ciri khas skizofrenia yaitu Gejala positif serta gejala negatif
IV.2. Saran
Perlu adanya integrasi antara terapi biologis atau terapi obat-obatan dengan terapi psikososial secara cermat demi perbaikan, peningkatan kualitas hidup dan pencegahan relaps pada pasien skizofrenia.



DAFTAR PUSTAKA

1. Sadock, Benjamin J. Sadock, Virginia A. Kaplan & Sadock Buku Ajar Psikiatri Klinis Edisi 2. 2010. Jakarta:EGC. P.147-168.
2. Maslim, R. Penggunaan Klinisi Obat Psikotropika Edisi 3. Jakarta: PT Nuh Jaya.